<scp><i>SRPK3</i></scp> Is Essential for Cognitive and Ocular Development in Humans and Zebrafish, Explaining X‐Linked Intellectual Disability
Notice bibliographique
Résumé
OBJECTIVE: Intellectual disability is often the outcome of neurodevelopmental disorders and is characterized by significant impairments in intellectual and adaptive functioning. X-linked intellectual disability (XLID) is a subset of these disorders caused by genetic defects on the X chromosome, affecting about 2 out of 1,000 males. In syndromic form, it leads to a broad range of cognitive, behavioral, ocular, and physical disabilities. METHODS: Employing exome or genome sequencing, here we identified 4 missense variants (c.475C > G; p.H159D, c.1373C > A; p.T458N, and c.1585G > A; p.E529K, c.953C > T; p.S318L) and a putative truncating variant (c.1413_1414del; p.Y471*) in the SRPK3 gene in 9 XLID patients from 5 unrelated families. To validate SRPK3 as a novel XLID gene, we established a knockout (KO) model of the SRPK3 orthologue in zebrafish. RESULTS: The 8 patients ascertained postnatally shared common clinical features including intellectual disability, agenesis of the corpus callosum, abnormal eye movement, and ataxia. A ninth case, ascertained prenatally, had a complex structural brain phenotype. Together, these data indicate a pathological role of SRPK3 in neurodevelopmental disorders. In post-fertilization day 5 larvae (free swimming stage), KO zebrafish exhibited severe deficits in eye movement and swim bladder inflation, mimicking uncontrolled ocular movement and physical clumsiness observed in human patients. In adult KO zebrafish, cerebellar agenesis and behavioral abnormalities were observed, recapitulating human phenotypes of cerebellar atrophy and intellectual disability. INTERPRETATION: Overall, these results suggest a crucial role of SRPK3 in the pathogenesis of syndromic X-linked intellectual disability and provide new insights into brain development, cognitive and ocular dysfunction in both humans and zebrafish. ANN NEUROL 2024;96:914-931.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».