CDK4/6 and SHP2 mediate BRAF/MEK inhibitor resistance in Class 2 and 3 BRAF mutant cancers
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Class 2 and 3 non-V600E BRAF mutations are oncogenic drivers in many cancer types. Currently, there are no established targeted therapies with proven efficacy for cancers with non-V600E BRAF mutations. We developed the investigator-initiated, Phase II BEAVER clinical trial ( NCT03839342 ) to evaluate the efficacy of BRAF and MEK inhibitors in patients with non-V600E BRAF mutations. The best objective response rate was 14% (3/21). By analyzing genomic data from patient tumors, circulating tumor DNA (ctDNA), patient-derived xenograft (PDX) models generated from enrolled patients, and functional genomics of Class 2 & 3 BRAF mutant cell lines, we discovered MAPK-dependent and independent mechanisms of intrinsic and acquired resistance to BRAF/MEK inhibition. These included the acquisition of new mutations in NRAS, MAP2K1, RAF1, and RB in ctDNA at the time of disease progression. We observed an enrichment for alterations in genes that regulate cell cycle progression amongst non-responders and increased expression of genes mediating cell cycle progression in tumors Class 2 BRAF mutant cell lines with acquired resistance to BRAF/MEK inhibitors. In Class 3 BRAF mutant cancers specifically, PTPN11 (SHP2) was an essential gene. CDK4/6 and SHP2 were found to mediate intrinsic resistance to BRAF/MEK inhibition in Class 2 & 3 BRAF mutant tumors. Therapeutic strategies combining CDK4/6 or SHP2 inhibitors with BRAF/MEK inhibitors were more effective than BRAF/MEK inhibitors alone in vitro and in vivo , highlighting the need to explore therapeutic targets outside of the MAPK pathway in these hard-to-treat Class 2 & 3 BRAF mutant cancers.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».