Ruthenium Drug BOLD-100 Regulates <i>BRAF</i> MT Colorectal Cancer Cell Apoptosis through AhR/ROS/ATR Signaling Axis Modulation
Notice bibliographique
Résumé
Patients with class I V600EBRAF-mutant (MT) colorectal cancer exhibit a poor prognosis, and their response to combined anti-BRAF/EGFR inhibition remains limited. An unmet need exits for further understanding the biology of V600EBRAFMT colorectal cancer. We used differential gene expression of BRAFWT and MT colorectal cancer cells to identify pathways underpinning BRAFMT colorectal cancer. We tested a panel of molecularly/genetically subtyped colorectal cancer cells for their sensitivity to the unfolded protein response (UPR) activator BOLD-100. To identify novel combination strategies for BOLD-100, we performed RNA sequencing and high-throughput drug screening. Pathway enrichment analysis identified significant enrichment of the UPR and DNA repair pathways in BRAFMT colorectal cancer. We found that oncogenic BRAF plays a crucial role in mediating the response to BOLD-100. Using a systems biology approach, we identified V600EBRAFMT-dependent activation of the replication stress response kinase ataxia telangiectasia and Rad3-related (ATR) as a key mediator of resistance to BOLD-100. Further analysis identified acute increases in BRAFMT-dependent-reactive oxygen species levels following treatment with BOLD-100, which promoted ATR/CHK1 activation and apoptosis. Furthermore, activation of reactive oxygen species/ATR/CHK1 following BOLD-100 was mediated through the AhR transcription factor and CYP1A1. Importantly, pharmacological blockade of this resistance pathway with ATR inhibitors synergistically increased BOLD-100-induced apoptosis and growth inhibition in BRAFMT models. These results highlight a possible novel therapeutic opportunity for BRAFMT colorectal cancer. Implications: BOLD-100 induces BRAFMT-dependent replication stress, and targeted strategies against replication stress (e.g., by using ATR inhibitors) in combination with BOLD-100 may serve as a potential novel therapeutic strategy for clinically aggressive BRAFMT colorectal cancer.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».