Novel Pathogenic Variants in <i>POLR3K</i> Cause POLR3‐Related Leukodystrophy
Notice bibliographique
Résumé
POLR3‐related hypomyelinating leukodystrophy (POLR3‐HLD) is a rare inherited neurological disorder caused by biallelic pathogenic variants in specific genes encoding subunits of RNA polymerase III (Pol III). Here, we report the third patient worldwide with pathogenic variants in POLR3K and clinical features consistent with POLR3‐HLD. The female patient presented with mild intellectual and behavioural disturbances in childhood, as well as growth delay, with brain MRI revealing diffuse hypomyelination and a pattern consistent with POLR3‐HLD. In adolescence, she manifested minor motor dysfunction. Next‐generation sequencing revealed a paternally inherited missense variant in POLR3K (c.322G>T; p.D108Y) and a maternally inherited large deletion, spanning approximately 17.8 kb from chr16:30,362‐48,162. The missense variant is located at the C‐terminus position of the protein and is predicted to impair residue interactions and cause steric interference in enzyme conformational changes. The large deletion encompasses the third and last exon of POLR3K, leading to a likely amorphic truncated protein product lacking the final 42 amino acids from the total 108 amino acid–length protein. Studies of RNA‐level expression showed a significant reduction in the levels of POLR3K RNA in the patient compared to the control. In considering whether the transcriptional function of Pol III was affected, the expression of several Pol III‐transcribed RNAs was measured, where the levels of several distinct tRNAs were significantly reduced in the patient while the expression of other RNA transcripts was not decreased, suggesting that Pol III retains partial function. This study provides further evidence for the association of pathogenic variants in POLR3K with POLR3‐HLD, expanding the spectrum of pathogenic variants in genes encoding for Pol III subunits associated with this disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».