The E3 ubiquitin ligase Herc1 modulates the response to nucleoside analogs in acute myeloid leukemia
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT: For several decades, induction therapy with nucleoside analogs, in particular cytarabine (Ara-C) and, to a lesser extent, fludarabine, has been the standard of care for patients diagnosed with acute myeloid leukemia (AML). However, the antitumor efficacy of nucleoside analogs is often limited by intrinsic and acquired drug resistance, thereby leading to poor therapeutic response and suboptimal clinical outcomes. In this study, we used genome-wide CRISPR-based pharmacogenomic screening to map the genetic factors that modulate the response to nucleoside analogs in AML and identified the E3 ubiquitin ligase, Herc1, as a key modulator of Ara-C response in mouse AML models driven by the KMT2A/MLLT3 fusion or by the constitutive coexpression of Hoxa9 and Meis1, both in vitro and in vivo. Loss of HERC1 enhanced nucleoside analog-induced cell death in both murine and human AML cell lines by compromising cell cycle progression. In-depth proteomic analysis and subsequent validation identified deoxycytidine kinase as a novel target of Herc1 in both mouse AML models. We observed that HERC1 is overexpressed in AML when compared with other cancer types and that higher HERC1 expression was associated with shorter overall survival in patients with AML in the The Cancer Gene Atlas program (TCGA) and BEAT-AML cohorts. Collectively, this study highlights the importance of HERC1 in the response of AML cells to nucleoside analogs, thereby establishing this E3 ubiquitin ligase as a novel predictive biomarker and potential therapeutic target for the treatment of AML.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».