Holistic understanding of trimethoprim resistance in <i>Streptococcus pneumoniae</i> using an integrative approach of genome-wide association study, resistance reconstruction, and machine learning
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Antimicrobial resistance (AMR) is a public health threat worldwide. Next-generation sequencing (NGS) has opened unprecedented opportunities to accelerate AMR mechanism discovery and diagnostics. Here, we present an integrative approach to investigate trimethoprim (TMP) resistance in the key pathogen Streptococcus pneumoniae . We explored a collection of 662 S . pneumoniae genomes by conducting a genome-wide association study (GWAS), followed by functional validation using resistance reconstruction experiments, combined with machine learning (ML) approaches to predict TMP minimum inhibitory concentration (MIC). Our study showed that multiple additive mutations in the folA and sulA loci are responsible for TMP non-susceptibility in S. pneumoniae and can be used as key features to build ML models for digital MIC prediction, reaching an average accuracy within ±1 twofold dilution factor of 86.3%. Our roadmap of in silico analysis—wet-lab validation—diagnostic tool building could be adapted to explore AMR in other combinations of bacteria–antibiotic. IMPORTANCE In the age of next-generation sequencing (NGS), while data-driven methods such as genome-wide association study (GWAS) and machine learning (ML) excel at finding patterns, functional validation can be challenging due to the high numbers of candidate variants. We designed an integrative approach combining a GWAS on S. pneumoniae clinical isolates, followed by whole-genome transformation coupled with NGS to functionally characterize a large set of GWAS candidates. Our study validated several phenotypic folA mutations beyond the standard Ile100Leu mutation, and showed that the overexpression of the sulA locus produces trimethoprim (TMP) resistance in Streptococcus pneumoniae . These validated loci, when used to build ML models, were found to be the best inputs for predicting TMP minimal inhibitory concentrations. Integrative approaches can bridge the genotype-phenotype gap by biological insights that can be incorporated in ML models for accurate prediction of drug susceptibility.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».