L-asparaginase induces IP3R-mediated ER Ca2+ release by targeting µ-OR1 and PAR2 and kills acute lymphoblastic leukemia cells
Notice bibliographique
Résumé
Abstract L-asparaginase is a standard therapeutic option for acute lymphoblastic leukemia (aLL), a hematologic cancer that claims the most lives of pediatric cancer patients. Previously, we demonstrated that L-asparaginase kills aLL cells via a lethal rise in [Ca 2+ ] i due to IP3R-mediated ER Ca 2+ release followed by calpain-1-Bid-caspase-3/12 activation (Blood, 133, 2222-2232). However, upstream targets of L-asparaginase that trigger IP3R-mediated ER Ca 2+ release remain elusive. Here, we show that L-asparaginase targets µ-OR1 and PAR2 and induces IP3R-mediated ER Ca 2+ release in aLL cells. In doing so, µ-OR1 plays a major role while PAR2 plays a minor role. Utilizing PAR2- and µ-OR1-knockdown cells, we demonstrate that L-asparaginase stimulation of µ-OR1 and PAR2 relays its signal via G αi and G αq , respectively. In PAR2-knockdown cells, stimulation of adenylate cyclase with forskolin or treatment with 8-CPT-cAMP reduces L-asparaginase-induced µ-OR1-mediated ER Ca 2+ release, suggesting that activation of µ-OR1 negatively regulates AC and cAMP. In addition, the PKA inhibitor 14-22 amide (myr) alone evokes ER Ca 2+ release, and subsequent L-asparaginase treatment does not induce further ER Ca 2+ release, indicating the involvement of PKA inhibition in L-asparaginase-induced µ-OR1-mediated ER Ca 2+ release, which can bypass the L-asparaginase-µ-OR1-AC-cAMP loop. This coincides with (a) the decreases in PKA-dependent inhibitory PLCβ3 Ser1105 phosphorylation, which prompts PLCβ3 activation and ER Ca 2+ release, and (b) BAD Ser118 phosphorylation, which leads to caspase activation and apoptosis. Thus, our findings offer new insights into the Ca 2+ -mediated mechanisms behind L-asparaginase-induced aLL cell apoptosis and suggest that PKA may be targeted for therapeutic intervention for aLL.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
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