Genetics of multiple sclerosis severity: The importance of statistical power in replication studies
Notice bibliographique
Résumé
In a recent study, Campagna et al. 1 revisit the association between MS severity and rs10191329, the first genome-wide significant marker for disease severity 2 .Based on their analysis of 1813 patients 3 , they report an inability to replicate our finding.In this response, we first emphasize, as acknowledged by the authors, that our study included a successful independent replication with 9,805 patients from nine centers 2 .There, as expected, the effect size was modest (β=0.044),smaller than in the discovery (β=0.088)due to the winner's curse, underscoring the challenges of replication.Indeed, Extended Data Figure 3 from our publication 2 illustrates that limited power could misleadingly suggest non-replication if centers were evaluated individually.Nevertheless, all centers were directionally concordant and collectively demonstrated a statistically significant effect.While the utility of genetic evidence in translation is firmly established irrespective of effect size 4 , it was never our intention to identify single variants that directly predict clinical outcomes, just as our discoveries of MS genetic risk factors were not expected to provide immediate diagnostic application.Second, we were intrigued by Campagna et al.'s power estimates, which seemed improbably confident (up to 84.8%) given the modest effect and their small sample size.We recalculated the power based on parameters from our replication cohort: MAF=0.17;β=0.044 for ARMSS and 0.047 for MSSS with unit variance; highest vs. lowest severity quintile OR=1.08 and 1.14, respectively.We estimated their power to detect associations with rs10191329 for binned ARMSS and MSSS at 16.7% and 38.1%, and for median ARMSS and MSSS at 16.1% and 18.8%, respectively (α=0.05).This is further evidenced by considerably wide confidence intervals (e.g., binned ARMSS 0.78-1.38).Notably, all their point estimates are directionally concordant with ours and not statistically different; random-
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,530 | 0,796 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,007 | 0,003 |
| Bibliométrie | 0,004 | 0,004 |
| Études des sciences et des technologies | 0,004 | 0,015 |
| Communication savante | 0,008 | 0,009 |
| Science ouverte | 0,007 | 0,005 |
| Intégrité de la recherche | 0,011 | 0,015 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; l’étiquette directe de Gemma et le classifieur distillé Codex s’accordent sur ce qui est montré ici.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».