Mechanistic insights and in vivo efficacy of thiosemicarbazones against methicillin-resistant Staphylococcus aureus
Notice bibliographique
Résumé
Staphylococcus aureus poses a significant threat in both community and hospital settings due to its infective and pathogenic nature combined with its ability to resist the action of chemotherapeutic agents. Methicillin-resistant S. aureus (MRSA) represents a critical challenge. Metal-chelating thiosemicarbazones (TSCs) have shown promise in combating MRSA and while previous studies hinted at the antimicrobial potential of TSCs, their mechanisms of action against MRSA are still under investigation. We screened a chemical library for anti-staphylococcal compounds and identified a potent molecule named R91 that contained the NNSN structural motif found within TSCs. We identified that R91 and several structural analogs exhibited antimicrobial activity against numerous S. aureus isolates as well as other Gram-positive bacteria. RNAseq analysis revealed that R91 induces copper and oxidative stress responses. Checkerboard assays demonstrated synergy of R91 with copper, nickel, and zinc. Mutation of the SrrAB two-component regulatory system sensitizes S. aureus to R91 killing, further linking the oxidative stress response to R91 resistance. Moreover, R91 was found to induce hydrogen peroxide production, which contributed to its antimicrobial activity. Remarkably, no mutants with elevated R91 resistance were identified, despite extensive attempts. We further demonstrate that R91 can be used to effectively treat an intracellular reservoir of S. aureus in cell culture and can reduce bacterial burdens in a murine skin infection model. Combined, these data position R91 as a potent TSC effective against MRSA and other Gram-positive bacteria, with implications for future therapeutic development.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».