Altered memory CCR6+ Th17-polarised T-cell function and biology in people with HIV under successful antiretroviral therapy and HIV elite controllers
Notice bibliographique
Résumé
Background Despite successful antiretroviral therapy (ART), frequencies and immunological functions of memory CCR6 + Th17-polarised CD4 + T-cells are not fully restored in people with HIV (PWH). Moreover, long-lived Th17 cells contribute to HIV persistence under ART. However, the molecular mechanisms underlying these observations remain understudied. Methods mRNA-sequencing was performed using Illumina technology on freshly FACS-sorted memory CCR6 + CD4 + T-cells from successfully ART-treated (ST), elite controllers (EC), and uninfected donors (HD). Gene expression validation was performed by RT-PCR, flow cytometry, and in vitro functional assays. Findings Decreased Th17 cell frequencies in STs and ECs versus HDs coincided with reduced Th17-lineage cytokine production in vitro . Accordingly, the RORγt/RORC2 repressor NR1D1 was upregulated, while the RORγt/RORC2 inducer Semaphorin 4D was decreased in memory CCR6 + T-cells of STs and ECs versus HDs. The presence of HIV-DNA in memory CCR6 + T-cells of ST and EC corresponded with the downregulation of HIV restriction factors (SERINC3, KLF3, and RNF125) and HIV inhibitors (tetraspanins), along with increased expression of the HIV-dependency factor MRE11, indicative of higher susceptibility/permissiveness to HIV-1 infection. Furthermore, markers of DNA damage/modification were elevated in memory CCR6 + T-cells of STs and ECs versus HDs, in line with their increased activation (CD38/HLA-DR), senescence/exhaustion phenotype (CTLA-4/PD-1/CD57) and their decreased expression of proliferation marker Ki-67. Interpretation These results reveal new molecular mechanisms of Th17 cell deficit in ST and EC PWH despite a successful control of HIV-1 replication. This knowledge points to potential therapeutic interventions to limit HIV-1 infection and restore frequencies, effector functions, and senescence/exhaustion in Th17 cells. Funding This study was funded by the Canadian Institutes of Health Research (CIHR, operating grant MOP 142294, and the Canadian HIV Cure Enterprise [CanCURE 2.0] Team Grant HB2 164064), and in part, by the Réseau SIDA et maladies infectieuses du Fonds de recherche du Québec-Santé (FRQ-S).
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».