Uncovering immune characteristics of neurons in the context of multiple sclerosis and experimental autoimmune encephalomyelitis
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Multiple sclerosis (MS) is an immune-mediated disease characterized by chronic inflammation and damage to the central nervous system, and substantial characterization of molecular signatures of glial and immune cells in the disease has been conducted. However, comparatively less well characterized is the molecular signature of pathologically inflamed neurons. Here, we accessed multi-omic high-throughput transcriptomic and epigenomic data to investigate the molecular signature of neurons from progressive MS patients and from mice subjected to experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). Our results indicate a shared and consistent neuronal gene expression signature in MS and EAE samples including a notable upregulation of immune system related genes and processes. Analysis of immune-enriched pathways in retinal ganglion cells (RGCs) and motor neurons from mice subjected to EAE revealed enrichment for the major histocompatibility complex class I pathway and interferon response genes in both types of neurons, and ATAC-seq analysis confirmed the accessibility of these genes. Parallel analyses of neurons from MS patients identified a signature of 48 commonly upregulated immune genes in neurons. Prediction of transcriptional regulators of these genes identified key upstream regulators including signal transducer and activation of transcription 1 (STAT1) and interferon response factor 5 (IRF5), highly involved in immune-related processes, with significant gene expression changes in both RGCs and motor neurons. Protein-protein interaction analyses among the transcriptional regulators unveiled intricate interactions among transcription factors, especially from the IRF and STAT families, suggesting their importance in regulating immune gene expression in inflamed neurons. Small molecule inhibition of IRF5 in inflamed neurons in vitro promoted cell survival and reduced the expression of the immune gene signature, supporting the biological relevance of IRF5 in mediating the neuronal inflammatory response. Together, this study identifies regulated immune processes in neurons from EAE mice and from MS patient samples suggesting potential roles for neuronal immune molecules in disease progression, as revealed by transcriptomic, epigenomic, and experimental approaches. Further, the results strongly implicate active interferon signaling in neurons driving immune related changes in gene expression through IRF5 and STAT1 transcription factor activity, potentially impacting downstream neuronal survival through IRF5 activity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».