De novo design of potent inhibitors of Clostridioides difficile toxin B
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Clostridioides difficile is a major cause of secondary disease in hospitals. During infection, C. difficile toxin B drives disease pathology. Here we use deep learning and Rosetta-based approaches to de novo design small proteins that block the entry of TcdB into cells. These molecules have binding affinities and neutralization IC50’s in the pM range and are compelling candidates for further clinical development. By directly targeting the toxin rather than the pathogen, these molecules have the advantage of immediate cessation of disease and lower selective pressure for escape compared to conventional antibiotics. As C. difficile infects the colon, the protease and pH resistance of the designed proteins opens the door to oral delivery of engineered biologics. Significance statement C. difficile infection (CDI) is a major public health concern with over half a million cases in the United States annually resulting in 30,000 deaths. Current therapies are inadequate and frequently result in cycles of recurrent infection (rCDI). Progress has been made in the development of anti-toxin mAb therapies that can reduce the rate of rCDI, but these remain unaffordable and out of reach for many patients. Using de novo protein design, we developed small protein inhibitors targeting two independent receptor binding sites on the toxin that drives pathology during CDI. These molecules are high affinity, potently neutralizing and stable in simulated intestinal fluid, making them strong candidates for the clinical development of new CDI therapies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».