Pharmacogenomic discovery of genetically targeted cancer therapies optimized against clinical outcomes
Notice bibliographique
Résumé
Despite the clinical success of dozens of genetically targeted cancer therapies, the vast majority of patients with tumors caused by loss-of-function (LoF) mutations do not have access to these treatments. This is primarily due to the challenge of developing a drug that treats a disease caused by the absence of a protein target. The success of PARP inhibitors has solidified synthetic lethality (SL) as a means to overcome this obstacle. Recent mapping of SL networks using pooled CRISPR-Cas9 screens is a promising approach for expanding this concept to treating cancers driven by additional LoF drivers. In practice, however, translating signals from cell lines, where these screens are typically conducted, to patient outcomes remains a challenge. We developed a pharmacogenomic (PGx) approach called "Clinically Optimized Driver Associated-PGx" (CODA-PGX) that accurately predicts genetically targeted therapies with clinical-stage efficacy in specific LoF driver contexts. Using approved targeted therapies and cancer drugs with available real-world evidence and molecular data from hundreds of patients, we discovered and optimized the key screening principles predictive of efficacy and overall patient survival. In addition to establishing basic technical conventions, such as drug concentration and screening kinetics, we found that replicating the driver perturbation in the right context, as well as selecting patients where those drivers are genuine founder mutations, were key to accurate translation. We used CODA-PGX to screen a diverse collection of clinical stage drugs and report dozens of novel LoF genetically targeted opportunities; many validated in xenografts and by real-world evidence. Notable examples include treating STAG2-mutant tumors with Carboplatin, SMARCB1-mutant tumors with Oxaliplatin, and TP53BP1-mutant tumors with Etoposide or Bleomycin.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».