Estimating the Prevalence of GNE Myopathy Using Population Genetic Databases
Notice bibliographique
Résumé
GNE myopathy (GNEM) is a rare autosomal recessive disorder characterized by progressive skeletal muscle wasting starting in early adulthood. The prevalence of GNEM is estimated to range between one and nine cases per million individuals, but the accuracy of these estimates is limited by underdiagnosis, misdiagnosis, and bias introduced by founder allele frequencies. As GNEM is a recessive disorder, unaffected carriers of single damaging variants can be expected to be found in the healthy population, providing an alternative method for estimating prevalence. We aim to estimate the prevalence of GNEM using allele frequencies obtained from healthy population genetic databases. We performed a review to establish a complete list of all known pathogenic GNEM variants from both literature and variant databases. We then developed standardized filtering steps using in silico tools to predict the pathogenicity of unreported GNE variants of uncertain clinical significance and validated our pathogenicity inferences using Mendelian Approach to Variant Effect pRedICtion built in Keras (MAVERICK) and AlphaMissense. We calculated conservative and liberal disease prevalence estimates using allele frequencies from the Genome Aggregation Database (gnomAD) population database by employing methodologies based on the assumptions of the Hardy–Weinberg Equilibrium. We additionally calculated estimates for disease prevalence removing the contribution of unique variant combinations that either do not cause myopathy in humans or result in embryonic lethality. We present the most comprehensive list of reported pathogenic GNE variants to date, together with additional variants predicted as pathogenic by in silico methods. We provide additional pathogenicity scores for these variants using new pathogenicity prediction tools and present a set of estimates for GNEM prevalence based on the different assumptions. Our most conservative estimate suggested a prevalence of 18.46 cases per million, while our most liberal estimate places the prevalence at 95.42 cases per million. When accounting for variant severity, this range drops to 11.00–87.68 cases per million. Our findings indicate that the true global prevalence of GNEM is greater than previous predictions underscoring that this condition is considerably more widespread than previously believed.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,005 | 0,018 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,010 | 0,005 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».