Fetal Gene Regulatory Gene Deletions are Associated with Poor Cognition in Schizophrenia and Community-Based Samples
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Objective Schizophrenia is a neurodevelopmental disorder involving clinical and genetic heterogeneity. Multiple recurrent copy number variants (CNVs) increase risk for schizophrenia spectrum disorders (SSD). However, how known risk CNVs and broader genome-wide CNVs influence clinical variability is unclear. Furthermore, whether biological annotation of CNV scores can improve power for patient stratification is unknown. Methods This study examined associations between severe phenotypes in 617 SSD individuals, namely, child-onset psychosis or borderline intellectual functioning (IQ), and: 1) known risk CNVs; 2) genome-wide deletion burden scores; and 3) novel scores capturing deletion burden in 18 previously validated and mutually exclusive gene-sets, representing distinct aspects of neurodevelopment. Associations with borderline IQ were assessed for replicability in 233 SSD-relatives and 581 controls, and 9,930 youth from the Adolescent Brain Cognitive Development (ABCD) Study. Results Known SSD- (odds ratios (OR)=7.07, 95%CI[1.60,31.32]) and neurodevelopmental disorder (NDD)-risk CNVs (OR=4.56, 95%CI[1.48,14.10]) were associated with borderline IQ in SSD. Furthermore, beyond effects of known NDD-risk CNVs, deletion of genes involved in regulating gene expression during fetal brain development was associated with borderline IQ across SSD cases and non-cases (OR=2.57, 95%CI[1.44,4.60]), and in the ABCD cohort (OR=1.33, 95%CI[1.00,1.76]). Exploratory structural MRI-based analyses showed associations between fetal gene regulatory gene deletions and altered gray matter volume ( b =0.09, 95%CI[0.004,0.17]) and cortical thickness ( b =0.14, 95%CI[0.05,0.24]) across SSD cases and non-cases. Conclusions Results confirm contributions of known risk CNVs to severe phenotypes in SSD, implicate disrupted fetal brain development in poor cognition, and demonstrate the utility of a neurodevelopmental framework for identifying mechanisms underlying severe SSD-relevant phenotypes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,005 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».