Cholesterol accumulation-induced impairment of AKT signaling in LPS-stimulated macrophages play a dispensable role in suppressing HIF-1α-dependent glycolysis
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The formation of lipid-laden macrophages (Mφs) is a hallmark of atherosclerosis, yet how the accumulation of cholesterol in Mφs underlies the inflammatory process of atherogenesis remains unclear. It is well recognized that the reprogramming of metabolism in Mφs is critical for supporting their inflammatory responses, which may shed light on how the metabolism of Mφ foam cells is linked to inflammation. Indeed, recent research has now revealed Mφs that accumulate excess cholesterol adopt a distinct metabolic adaptation, a metabolic profile that is unexpectedly associated with a deactivated inflammatory response. Mechanistically, our group has previously shown that upon LPS stimulation, excess cholesterol accumulation in Mφs impaired their induction of AKT-dependent early glycolytic reprogramming and HIF-1α-dependent late glycolytic reprogramming. However, it remains unclear if these events are interconnected and synergistically contribute to the suppression of inflammation observed in these Mφs. Here, we demonstrated that cholesterol loading of Mφs impaired LPS-induced early glycolysis by reducing the phosphorylation of hexokinases, yet complete inhibition of AKT only modestly impaired HIF-1α-dependent glycolytic reprogramming. On the other hand, we confirmed that HIF-1α degradation, but not its reduced synthesis, is the primary mechanism that underlies its impaired expression in cholesterol loaded Mφs. Finally, we showed that cholesterol loading of Mφs alone was sufficient to induce oxidative stress, such as the production of 4-HNE, and deplete the levels of reduced KEAP1 proteins. Mφs lacking NRF2 resisted the effects of cholesterol loading on suppressing the expression of glycolytic and pro-inflammatory proteins.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».