Design of novel and highly selective SARS-CoV-2 main protease inhibitors
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT We have synthesized a novel and highly selective severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) main protease peptide mimetic inhibitor mimicking the replicase 1ab recognition sequence -Val-Leu-Gln- and utilizing a cysteine selective acyloxymethyl ketone as the electrophilic warhead to target the active site Cys145. Utilizing a constrained cyclic peptide that locks the conformation between the P3 (Val) and P2 (Leu) residues, we identified a highly selective inhibitor that fills the P2 pocket occupied by the leucine residue sidechain of PF-00835231 and the dimethyl-3-azabicyclo-hexane motif in nirmatrelvir (PF-07321332). This strategy resulted in potent and highly selective Mpro inhibitors without inhibiting essential host cathepsin cysteine or serine proteases. The lead prototype compound 1 (MPro IC 50 = 230 ± 18 nM) also inhibits the replication of multiple SARS-CoV-2 variants in vitro , including SARS-CoV-2 variants of concern, and can synergize at lower concentrations with the viral RNA polymerase inhibitor, remdesivir, to inhibit replication. It also reduces SARS-CoV-2 replication in SARS-CoV-2 Omicron-infected Syrian golden hamsters without obvious toxicities, demonstrating in vivo efficacy. This novel lead structure provides the basis for optimization of improved agents targeting evolving SARS-CoV-2 drug resistance that can selectively act on Mpro versus host proteases and are less likely to have off-target effects due to non-specific targeting. Developing inhibitors against the active site of the main protease (Mpro), which is highly conserved across coronaviruses, is expected to impart a higher genetic barrier to evolving SARS-CoV-2 drug resistance. Drugs that selectively inhibit the viral Mpro are less likely to have off-target effects warranting efforts to improve this therapy.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».