Structure Activity of β-Amidomethyl Vinyl Sulfones as Covalent Inhibitors of <i>Chikungunya</i> nsP2 Cysteine Protease with Antialphavirus Activity
Notice bibliographique
Résumé
High Resolution Image Download MS PowerPoint Slide Despite their widespread impact on human health, there are no approved drugs for combating alphavirus infections. The heterocyclic β-aminomethyl vinyl sulfone RA-0002034 ( 1a ) is a potent irreversible covalent inhibitor of the alphavirus nsP2 cysteine protease with broad-spectrum antiviral activity. Analogs of 1a that varied each of the three regions of the molecule were synthesized to establish structure–activity relationships for the inhibition of Chikungunya (CHIKV) nsP2 protease and viral replication. The vinyl sulfone covalent warhead was highly sensitive to modifications. However, alterations to the core five-membered heterocycle and aryl substituent were well tolerated. The 5-(2,5-dimethoxyphenyl)pyrazole ( 1o ) and 4-cyanopyrazole ( 8d ) analogs exhibited k inact / K i ratios >9000 M –1 s –1 . 3-Arylisoxazole ( 10 ) was identified as an isosteric replacement for the five-membered heterocycle, which circumvented the intramolecular cyclization of pyrazole-based inhibitors like 1a . A ligand-based model of the enzyme active site was developed to aid the design of nsP2 protease inhibitors as potential therapeutics against alphaviruses.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».