Abstract B001: Timing the development of chemoresistance in relapsed pediatric cancer with mutational signatures
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Survivors of pediatric cancer face lifelong battles with severe morbidities, including a significant risk of recurrence. Pre-existing genetic variation within primary tumors give certain cell populations an evolutionary advantage, increasing the likelihood of treatment resistance and relapse. The rarity of pediatric cancer and limited clinical metadata have restricted comprehensive studies on chemoresistance development. I aim to characterize the timing of chemoresistance in common childhood cancers. I developed a pipeline combining clonal evolution reconstruction with mutational signature extraction at the subpopulation level to elucidate changes in mutational processes over time. Analyzing 1,886 tumor genomes from 10 pediatric cancer cohorts revealed a common pattern of parallel evolution in most pediatric cancers, regardless of tissue origin. After de novo signature extraction, mutational signatures linked to specific cancer treatments were detected in post-treatment tumor samples. In a subset of 611 samples with detailed clinical data, mutational signatures associated with alkylating agents like cisplatin were found in 37.8% of samples, accounting for a mean 30.6% of the mutation burden, whereas antimetabolite agents like fluorouracil were found in 14.9% of samples and contributed 13.8% of the mutation burden. The higher prevalence and burden of alkylating agent signatures suggested a mechanism of direct and continuous DNA damage, while antimetabolite agents depend on active cell cycling. The specific chemotherapy’s mechanism of action dictates its genomic presentation in treated tumors. When placed in the context of the phylogenetic tree, we identified specific subpopulations with therapy signatures, indicating subpopulation-level resistance. In cases with multiple tumor samples, resistant subpopulations in recurrences or metastases were traced to early ancestral clones already present at diagnosis, suggesting that early-stage chemotherapy-resistant subpopulations expanded post-treatment. Finally, the timing of resistance phenotype development varies between pediatric cancer types. In osteosarcoma, pulmonary metastases separate and expand independently before developing cisplatin-associated signatures. In contrast, gliomas show therapy effects earlier; shared subpopulations exhibit therapy-associated signatures before the bifurcation and expansion of progressive subpopulations. Thus, the mechanisms responsible for metastasis likely differ from those driving resistance in osteosarcoma, while in glioma, the effect of therapy coincides with transformation to high-grade subtypes. In summary, investigating mutational signatures at the subclonal level unveils new insights into the clonal dynamics and development of chemoresistance in pediatric cancers, contributing to our understanding of cancer evolution and advancing the field of personalized medicine. Citation Format: Sasha Blay, Mehdi Layeghifard, Scott Davidson, David Chen, Astra Schwertschkow, Vijay Ramaswamy, Michael Taylor, Elli Papaemmanuil, Anita Villani, David Malkin, Ludmil Alexandrov, Mark Cowley, Adam Shlien. Timing the development of chemoresistance in relapsed pediatric cancer with mutational signatures [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Advances in Pediatric Cancer Research; 2024 Sep 5-8; Toronto, Ontario, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84(17 Suppl):Abstract nr B001.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».