Abstract A071 Mechanisms of radiation resistance in medulloblastoma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Medulloblastoma (MB) is the most prevalent malignant brain tumor in children that demonstrates clinical and genomic heterogeneity. Of the four major subgroups, Group 3 tumors (MYC-MB), and particularly the 3gsubtype, exhibit high levels of MYC, high rates of metastasis, and have the worst prognosis. Despite treatment with surgery, radiation and chemotherapy, Group 3 medulloblastoma patients are more likely to develop recurrent tumors which are far more aggressive resulting in a 5-year survival rate after recurrence of 12%. Thus, there is an imperative need to examine the underlying mechanisms mediating treatment resistance. Recent evidence has identified cellular plasticity, as a major driver of therapy resistance. To investigate whether epigenetic mediated cell plasticity contributes to Myc-MB therapy response we performed Single Nuclei Multiome ATAC + Gene Expression analysis of paired primary and relapsed tumors. We identified the emergence of novel progenitor populations in resistant tumors with stem-like gene expression networks and altered chromatin accessibility. These emergent popuoations demostrated new enhancer-promoer interactions and exhibited increased metabolic reprogramming with potential for theraputic targeting. Because radiation is one of the key treatment modalities for Myc-MB, we chose to model radiation resistance in further studies. Single-cell RNA sequencing of outgrown in vivo irradiated orthotopic xenograft MB tumors showed an overall upregulation of metabolic pathways with the enhancement of genes that mediate oxidative phosphorylation and glutamate metabolism centering on wild-type IDH1 (wtIDH1), consistent with our patient data. IR-resistant cells showed altered chromatin occupancy of H3K3me3 and H3K27Ac. Disruption of IDH1 activity in IR resistant cells in vitro altered the epigenomic landscape, facilitating reversion to the pre-irradiated state. Interestingly, we observed that pluripotent genes with bivalent regions (H3K4me3 and H3K27me3) were enhanced in radiation-resistant cells and suppressed by IDH1 inhibition. Metabolic mass spectrometry reveled that metabolites from the citric acid cycle and synthesis of unsaturated fatty acids were among the main metabolically elevated molecules in radiation-resistant cells consistnat with the observed epigenomic reprograming. IDH1 inhibition reversed the metabolic reprograming and resensitized MB cells to radiation. In total our data identify a novel mechanism of radiation resistance in medulloblastoma with potential theraputic implications. Citation Format: Bethany Veo, Dong Wang, John Desisto, Rajeev Vibhakar. Mechanisms of radiation resistance in medulloblastoma [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Advances in Pediatric Cancer Research; 2024 Sep 5-8; Toronto, Ontario, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84(17 Suppl):Abstract nr A071.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».