Abstract B004: Putting function back into paediatric cancer genomics – modelling the therapeutic implications of novel genomic features
Notice bibliographique
Résumé
Abstract One of the great promises of precision oncology programs lies in linking the specific genomic features of a tumour to therapies that directly or indirectly target these features.The ZERO Childhood Cancer Program (ZERO) is Australia’s national precision medicine program for childhood cancer. ZERO has demonstrated that precision guided therapy is associated with improved survival of children diagnosed with high-risk cancers, by identifying therapeutic options that would otherwise go unrecognised. However, there are many roadblocks preventing use of these therapies. One is the situation where a genomic feature is suspected of being a cancer driver and targetable, but has not been previously described. Another is encountering more familiar oncogenic lesions in atypical tumour contexts. This lack of direct clinical experience or preclinical data about the biological and therapeutic significance of the lesions means, the targeted therapies are often not used even when potential for clinical benefit. We are attempting to address this through an experimental program that generates models of individual genomic lesions to establish, at the bench, whether a genomic aberration is oncogenic and how it can be therapeutically targeted. Our focus has been on to novel variants predicted to activate receptor tyrosine kinase signalling found in the ZERO program.We will show we use a variety of approaches, including CRISPR/Cas9 engineering of novelkinase activating lesions in cytokine dependent cell lines to measure whether they are sufficient to transform these cells from cytokine dependence to independence. Further, we compare how driver fusions engineered in the endogenous genome compare, with respect to transforming capacity and responses to targeted therapies, to exogenous over-expression of the same fusions By studying rare or unique variants, we have identified novel mechanisms of tyrosine kinase activation, and identified therapeutic options for individual cancers, so meeting a definition of precision medicine. Further, we contend that understanding the biology of rare or unique variants does more than recover lost therapeutic opportunities for clinicians and families, it also provides important new knowledge about the biology of childhood cancer. Citation Format: Teresa Sadras, Lauren M. Brown, Alice Salib, Pei Y. Liu, Chelsea Mayoh, Vanessa Tyrrell, Mark J. Cowley, Paul G. Ekert. Putting function back into paediatric cancer genomics – modelling the therapeutic implications of novel genomic features [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Advances in Pediatric Cancer Research; 2024 Sep 5-8; Toronto, Ontario, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84(17 Suppl):Abstract nr B004.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,011 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».