Abstract A073 Epigenetic control of neuroblastoma differentiation through inhibition of the histone acetyltransferases KAT6A and KAT6B
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Retinoic acid re-organizes the enhancers regulating the expression of these key transcription factors in neuroblastoma and establishes a new differentiated cell state characterized by MYCN downregulation and proliferative arrest. However, the epigenetic and growth suppressing effects of retinoic acid are completely reversible in vitro, leading to cell proliferation. We sought to determine if retinoid-induced differentiation can be forced to progress to terminal neuronal maturation by the addition of inhibitors of enzymes modifying the epigenome. We conducted a drug screen using more than 450 epigenetic modifiers to treat neuroblastoma cells either with each compound alone or in combination with retinoic acid to determine whether any compound augments the antiproliferative effects of retinoic acid. We found that an inhibitor of the histone acetyltransferases KAT6A/B synergistically inhibits neuroblastoma growth in combination with retinoic acid in vitro and enhances neuroblastoma differentiation. We used a xenograft model of retinoid-sensitive neuroblastoma cells in mice to test if the combination treatment with isotretinoin and a KAT6 inhibitor is more effective than isotretinoin alone to induce permanent neuroblastoma differentiation in vivo. We found that isotretinoin is very effective in suppressing neuroblastoma proliferation, however its effects are completely reversible upon drug removal leading to rapid tumor re-growth. In contrast, when isotretinoin is combined with a KAT6 inhibitor, tumors cannot re-grow after isotretinoin removal and remain differentiated. In conclusion, our studies nominate KAT6A/B inhibition combined with isotretinoin as a promising approach to improve outcome for patients with neuroblastoma. Citation Format: Nina Weichert-Leahey, Thomas Look. Epigenetic control of neuroblastoma differentiation through inhibition of the histone acetyltransferases KAT6A and KAT6B [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Advances in Pediatric Cancer Research; 2024 Sep 5-8; Toronto, Ontario, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84(17 Suppl):Abstract nr A073.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».