Abstract A079 Mechanisms of chemotherapy resistance in rhabdomyosarcoma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background: Rhabdomyosarcoma (RMS) is a childhood cancer that originates from soft tissue and shares features with skeletal muscle. RMS patients are treated with a combination of radiation, surgical resection, and chemotherapy (VAC; vincristine, actinomycin D and cyclophosphamide). Unfortunately, 30% of patients eventually develop relapsed tumors due to resistance to VAC or radiation, of whom have an abysmal 17% five-year survival rate. To date, the mechanisms underlying resistance to VAC is poorly understood in RMS tumors, which are desperately needed for devising new therapeutic avenues to target VAC chemoresistance and improve the outcomes for these patients. Methods: We have recently generated long-term VAC-resistant RMS cell lines (from RD and Rh41 parental lines) to model chemoresistance. These cell lines were acclimated to high dose VAC over a 3-month period. Afterwards, single clones were isolated from these chemoresistant cell lines and assessed for upregulation of the PIK3CA/AKT/ABC transporter pathway by Western blot analysis. Results: We find that within the pool of resistant clones, there are two distinct pathways that are upregulated to promote VAC-resistance, one that elevates the PIK3CA/AKT/ABC transport pathway to rapidly efflux drugs from RMS cells. Astonishingly, this same drug resistance pathway is activated in both fusion-positive and fusion-negative RMS. The upregulated ABC transporters are well known drug efflux pumps and include ABCB1/MDR1, ABCC1/MRP1 and ABCG2/BCRP. We next show that the increased transcription of these ABC transporters occurs through an AKT-dependent mechanism – akin to that described by our group for an investigational chemotherapy that combines DNA damaging agent temozolomide with Olaparib PARP-inhibitor (OT). Using an inhibitor of PIK3CA signaling, Alpelisib, we show that we can resensitize these chemoresistant cell lines to VAC and OT. Conclusions: VAC-resistance occurs in part through PIK3CA/AKT signaling to promote drug efflux. The PIK3CA/AKT pathway can be therapeutically targeted to resensitize tumors to VAC. Future studies will focus on determining the mechanisms of drug resistance in tumors that fail to upregulate the PIK3CA/AKT/ABC transport pathway. Citation Format: Sabateeshan Mathavarajah, Yueyang Wang, Yun Wei, Diego Antelo, David M. Langenau. Mechanisms of chemotherapy resistance in rhabdomyosarcoma [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Advances in Pediatric Cancer Research; 2024 Sep 5-8; Toronto, Ontario, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84(17 Suppl):Abstract nr A079.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».