Abstract A055 YAP/TAZ induce a noradrenergic to mesenchymal transition through a core regulatory circuitry including FOSL2, TEAD4 and RUNX1 promoting invasion and chemoresistance in neuroblastoma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract INTRODUCTION - Intra-tumoral heterogeneity and plasticity have recently emerged from in vitro analyses of neuroblastoma cell lines, pointing the coexistence and the ability of certain tumor cells to switch from a noradrenergic identity towards a phenotype with mesenchymal properties, defining a “Noradrenergic to Mesenchymal Transition”. In vitro, mesenchymal tumor cells are more resistant to treatments currently used in the clinic and have higher invasion properties. While the noradrenergic identity is well characterized at the molecular level, the intrinsic and extrinsic factors controlling the mesenchymal phenotype and transition states remain to be determined. METHODS - Using several cellular models, we explored the transition states between the noradrenergic and mesenchymal identities by single-cell RNAseq experiments. Pharmacological and genetic tools (siRNAs, shRNAs, CRISPR KO, overexpression) along with functional experiments (ChIPseq, RNAseq, cell proliferation and invasion assays) were used to investigate the role of several factors in the acquisition and maintenance of mesenchymal properties. RESULTS - Epigenomic and transcriptomic data demonstrated the expression of two co-transcriptional regulators YAP and TAZ (WWTR1), along with known target genes of a pan-cancer signature, specifically in mesenchymal neuroblastoma cells. We then characterized YAP/TAZ DNA binding sites in mesenchymal cells, showing a specific association to super-enhancers and unveiled a core regulatory circuitry involving FOSL2, TEAD4 and RUNX1 transcription factors. YAP/TAZ inhibition approaches highlighted their role in mesenchymal cell proliferation. Our data further indicated that YAP/TAZ and their target genes are expressed during the noradrenergic to mesenchymal transition in vitro and conversely repressed during the reverse transition in vivo. Strikingly, YAP/TAZ overexpression in noradrenergic cells induced a full transition towards a mesenchymal state with a transcriptional reprogramming and the acquisition of invasion and chemoresistance properties. Finally, down-regulation of YAP/TAZ expression in our plasticity models was enough to abrogate the noradrenergic to mesenchymal transition. CONCLUSION - While YAP/TAZ have been associated with several hallmarks of cancers, their role in neuroblastoma was still unknown. In this work, we uncover the specific role of YAP/TAZ as master regulators of the mesenchymal identity and key actors of the noradrenergic to mesenchymal reprogramming in neuroblastoma. Understanding the molecular mechanisms controlling cellular plasticity is a crucial step to propose new therapeutic strategies for patients with high-risk disease. Citation Format: Margot Gautier, Amira Kramdi, Caroline Louis-Brennetot, Cécile Pierre-Eugene, Camille Lossec, Olivier Delattre, Cécile Thirant, Isabelle Janoueix-Lerosey. YAP/TAZ induce a noradrenergic to mesenchymal transition through a core regulatory circuitry including FOSL2, TEAD4 and RUNX1 promoting invasion and chemoresistance in neuroblastoma [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Advances in Pediatric Cancer Research; 2024 Sep 5-8; Toronto, Ontario, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84(17 Suppl):Abstract nr A0.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».