Abstract A026 Cellular and zebrafish models for DICER1 related tumour predisposition (DRTP)
Notice bibliographique
Résumé
Abstract MicroRNAs (miRNAs) are short non-coding RNA molecules that downregulate messenger RNA (mRNA) expression—critical for transcriptome modulation. MiRNAs are divided into two populations: 5 prime (5p miRNAs), and 3 prime (3p miRNAs). Cleavage of pre-miRNAs via the RNAse IIIa and IIIb domains of the endonuclease DICER1 to produces 3p and 5p miRNAs respectively. Mature miRNAs are loaded into the AGO2-containing RNA-Induced Silencing Complex (RISC) where they regulate protein translation by recognizing seed sequences in the UTRs or target mRNAs. Children bearing pathogenic variants in DICER1 have a highly elevated risk of cancers in many different organs– recognized as DICER1 related tumour predisposition (DRTP) or DICER1 syndrome. These tumours/lesions have one inactivated copy of DICER1 and one “hotspot” mutated copy of DICER1. All “hotspot” DICER1 mutations impair 5p miRNA production. Neither cellular nor zebrafish models of DRTP exist but are critical for the development of diagnostic, surveillance, and therapeutic tools. DICER1 DNA sequencing has become the diagnostic standard but diagnostic and surveillance biomarkers may improve patient care via faster return of results and earlier relapse detection. I developed murine mesenchymal stromal cell lines that allow comparison of the consequences having a: full 5p and 3p miRNA repertoire (DICER1WT) vs having neither 5p nor 3p miRNAs (empty vector) vs having only 3p miRNAs (DICER1D1320A) vs having only 5p miRNAs (DICER1E1705K; the situation in DRTP). Using immunoprecipitation of mRNA:miRNA chimeras associated with AGO2 (miR-eCLIP), I identified >147 candidate biomarkers (chimera missing in DICER1E1705K vs DICER1WT). Candidate RNA and protein levels were measured (RNAseq and Western blot respectively). Presence of protein and mRNA for candidates in extracellular vesicles was also performed. I optimized immunohistochemistry (IHC) conditions for certain candidate biomarkers in human formalin-fixed paraffin embedded positive controls. A pilot study (3 healthy controls vs. 3 DRTP patients) of blood extracellular vesicle contents was conducted to assess surveillance biomarkers. I am developing a zebrafish model (integration of human mutant DICER1 (DICER1E1705K) into dicer1+/- tp53-/- animals + mosaic Cas9-mediated knockout of endogenous dicer1) to better understand cell(s) of origin and processes involved in disease initiation in a developmental context. A zebrafish that transmits the human transgene DICER1E1705K has been created and does produce tumours on certain genetic backgrounds. These novel data pave the way to identify diagnostic and surveillance biomarkers as well as identifying cell(s) of origin for DRTP. Citation Format: Mona K. Wu, Paolo Neviani, James F. Amatruda. Cellular and zebrafish models for DICER1 related tumour predisposition (DRTP) [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Advances in Pediatric Cancer Research; 2024 Sep 5-8; Toronto, Ontario, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84(17 Suppl):Abstract nr A026.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,008 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».