Abstract PR012: MYOD1L122R induces chemoresistance and elevates cancer stem cell programs through WNT11-ROR2-VANGL2 signaling in aggressive rhabdomyosarcoma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background: Rhabdomyosarcoma (RMS) is the most common soft tissue sarcoma of childhood or adolescents. The spindle sclerosing (ss-RMS) subtype has the worst outcome of all RMS patients and often harbor recurrent mutation of Leucine 122 to Arginine within the DNA binding domain of the transcription factor MYOD1. To date, the molecular function of MYOD1L122Rremains largely unknown. Methods: Here, we create the first animal model of MYOD1L122R using transgenic zebrafish. We also used CRISPR-homology-directed-repair and dox-inducible systems to express MYOD1L122R in human RMS cells. These models, along with patient tumors and patient-derived xenografts, were assessed by RNA- and ChIP-sequencing, single-cell RNA and ATAC (assay for transposase-accessible chromatin) sequencing, and immunohistochemistry to identify direct targets and downstream pathways regulated by MYOD1L122R. We also discovered that MYOD1L122R activates non-canonical WNT signaling to elevate cancer stemness and to impart chemo- and radiation-resistance through molecular mechanism studies. Results: Utilizing transgenic zebrafish models, we uncovered that MYOD1L122R is not oncogenic by itself but requires RAS pathway activation to generate rhabdomyosarcoma, akin to known gene associations found in ss-RMS patients. Limiting dilution cell transplantation revealed that MYOD1L122R increased the numbers of tumor propagating cells in zebrafish tumors. We next showed that engineered MYOD1L122R human tumors also have increased numbers of TPCs and were refractory to standard of care VAC (vincristine, actinomycin, and cyclophosphamide) and gamma-irradiation. Indeed, scRNA- and scATAC-seq of patient and patient-derived xenografts confirmed the elevation of cancer stem cell programs within MYOD1L122R tumors. We next identified the shared and differential genomic regions bound by MYOD1L122R using whole-genome ChIP and RNA sequencing. Most notably, MYOD1L122R bound to new DNA binding motifs shared with the MYC oncoprotein and transcriptionally upregulated cancer stem cell programs through distal enhancers. Unexpectedly, MYOD1L122R also bound to shared genomic regions with normal MYOD1 at transcription start sites/promoters to regulate muscle specific gene expression. Mechanistic studies revealed that MYOD1L122R binds to regulatory elements of ROR2 (receptor tyrosine kinase like orphan receptor 2), activating its expression and turning on the non-canonical WNT11-ROR2-VANGL2 pathway to elevate cancer stemness and to drive chemo- and radiation- resistance. Conclusions: MYOD1L122R is an RMS modifying gene that elevates cancer stemness and promotes chemo- and radiation- resistance through epigenetic reprogramming and activation of non-canonical WNT signaling pathway. The discovery of ROR2 in MYOD1L122R RMS patients grants future evaluation of this protein as a therapeutic target in combination with current standard of care. Citation Format: Yun Wei, Luis Antonio Corchete Sanchez, Diego Antelo, Sabateeshan Mathavarajah, Shuze Wang, Alexander Daiki Weissman, Jihee Lee, Miguel N. Rivera, Esther Rheinbay, David M. Langenau. MYOD1L122R induces chemoresistance and elevates cancer stem cell programs through WNT11-ROR2-VANGL2 signaling in aggressive rhabdomyosarcoma [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Advances in Pediatric Cancer Research; 2024 Sep 5-8; Toronto, Ontario, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84(17 Suppl):Abstract nr PR012.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».