Abstract PR001: Inherited genetic variants in known cancer predisposition genes: A survey of the largest European cohort of patients under the age of 25 with whole genome sequencing data
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Since 2020 whole genome sequencing has been offered as standard of care for patients in the United Kingdom diagnosed with cancer before age of 25 (1). Where patients have consented for their data to be used by researchers, this can be accessed via collaboration with Genomics England. We have used Genomics England data to investigate the impact pathogenic or likely pathogenic (P/LP) germline genetic variants within genes included on cancer susceptibility panels (2) have on cancer risk in this population. We identified a cohort of 1,572 participants diagnosed with a hematological or solid cancer < age 25 and 30,680 controls, sequenced on the same platform. Controls were recruited to the rare disease arm of the 100,000 genomes project (3). Controls are relatives of probands with a rare disease not known to be linked to a predisposition to tumors. 7.12% of patients diagnosed with cancer before age 25 carried a pathogenic or likely pathogenic germline variant compared to 0.09% of controls (chi-sq = 1727.9, p-value < 2.2 x 10-16). A further 7.44% of cases carried a variant of unknown significance (VUS) in one of these genes that was present at a frequency of < 1% in the control group of participants. The genes that contained multiple P/LP variants that were significantly enriched in participants with cancer diagnosed before age 25 compared to the control group were mainly DNA repair genes, including TP53, DICER1, MSH6, MLH1, PMS2 and FANG, along with the tumor predisposition gene, NF1. Other significantly enriched genes containing multiple P/LPs included those with functions associated with metabolism, G6PC3, or cytotoxic immune responses, PRF1. Our results highlight that a significant proportion of participants diagnosed with cancer < age 25 possess a P/LP and VUS in a known cancer predisposition gene. Germline findings have implications for the care of cancer patients and their families to ensure that appropriate early detection screening is offered to those at high risk of developing tumors early in life. References 1. Trotman et al., (2022) The NHS England 100,000 Genomes Project: feasibility and utility of centralised genome sequencing for children with cancer. British Journal of Cancer, 127:137–144). 2. https://panelapp.genomicsengland.co.uk/ 3. The 100,000 Genomes Project – Current Rare Disease List v 1.9.0, https://files.genomicsengland.co.uk/forms/List-of-rare-diseases.pdf Citation Format: David James Barnes, Bea Storer-Prescott, Aditi Vedi, Claire Palles. Inherited genetic variants in known cancer predisposition genes: A survey of the largest European cohort of patients under the age of 25 with whole genome sequencing data [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Advances in Pediatric Cancer Research; 2024 Sep 5-8; Toronto, Ontario, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84(17 Suppl):Abstract nr PR001.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».