Abstract PR002: Somatic genetic development of Wilms tumor via normal kidneys in predisposed children
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Ten percent of children with cancer harbor a predisposition mutation, and in children with the kidney cancer, Wilms tumor, the prevalence may be as high as 30%. Whilst clinical management of children with a known predisposition differs from that of children with sporadic Wilms tumors, it is not dependent on the type of predisposition. Some Wilms predispositions are associated with defined histological and clinical features, which suggests differences in the genetic development of such tumors. To investigate this, we assembled a cohort of 137 children with Wilms tumor, of whom 71 were found to have an underlying pathogenic germline or mosaic predisposition variant. Predisposition changes encompassed methylation changes, substitutions, indels, simple rearrangements and more complex ones. Our multi-omic approach detected four novel putative Wilms tumor predisposition genes, and identified causative predisposition variants in children where standard of care assays had failed to do so. We reconstructed the development of 237 neoplasms from zygote via normal kidney tissue, utilizing whole genome sequencing, RNA sequencing and genome wide methylation data, and pursued our findings in an independent validation cohort. We found that tumor development differed between predisposed and sporadic cases, and varied amongst predisposed children according to specific mutations and their developmental timing. These differences pervaded the clonal architecture of normal kidneys, and the repertoire of driver events, such as the possibility of acquiring high risk disease variants. A striking absence of additional driver variants were, in particular, noted for WT1 and TRIM28 predisposed tumors. In 20 children we examined the relationship between multiple neoplasms, including bilateral tumors, recurrences, metastases, and leukemias. The tumors from non-predisposed children shared a common tumor trunk, whereas we in many predisposed children saw an extraordinary propensity for independent tumor generation. In conclusion, we examined the somatic evolution of Wilms tumor via normal kidney tissue in predisposed children, and showed that predisposition variants may constrain the somatic genetic development of Wilms tumor. Our findings suggest that a variant specific approach to the clinical management of these children may merit consideration. Citation Format: Taryn D. Treger, Jenny Wegert, Anna Wenger, Tim H.H. Coorens, Reem Al-Saadi, Paul Kemps, Jonathan Kennedy, Conor Parks, Nathaniel D. Anderson, Angus Hodder, Aleksandra Letunovska, Hyunchul Jung, Toochi Ogbonnah, Mi Trinh, Henry Lee-Six, Guillaume Morcrette, Marry M. van den Heuvel-Eibrink, Jarno Drost, Ruben van Boxtel, Eline Bertrums, Bianca Goemans, Marjolein Jongmans, Roland Kuiper, Evangelia Antoniou, Dirk Reinhardt, Jack Bartram, Ciaran Hutchinson, Gordan Vujanic, Christian Vokuhl, Tanzina Chowdhury, Rhoikos Furtwängler, Norbert Graf, Kathy Pritchard-Jones, Manfred Gessler, Sam Behjati. Somatic genetic development of Wilms tumor via normal kidneys in predisposed children [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Advances in Pediatric Cancer Research; 2024 Sep 5-8; Toronto, Ontario, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84(17 Suppl):Abstract nr PR002.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».