Abstract B070: Chemotherapy is a major mutagen in relapsed childhood cancer
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Treatment at a young age places survivors of childhood cancers at a significantly elevated risk of developing life-threatening conditions such as cardiac dysfunction and secondary neoplasms. To better define the genomic impact of cancer therapy in children, we studied a diverse cohort of childhood tumors that had been heavily treated with multiple chemotherapies. We retrospectively collected detailed therapeutic data (including drug and dosage for each treatment cycle) for three cohorts of aggressive and hard-to-cure pediatric cancers: KiCS (The Hospital for Sick Children Toronto), ZCC (Zero Childhood Cancer, Sydney, Australia), and MSK (Memorial Sloan Kettering, New York, USA). We observed that therapy had a sizeable contribution to the mutation load in the treated samples, some of which could be detected in the form of mutational signatures. Performing a comprehensive signature analysis, we detected 69 mutational signatures, including 49 COSMIC and 20 novel signatures. We observed almost three times more exclusive signatures in treated tumors (14 vs 5 in untreated tumors). Excluding the hypermutator tumors, the difference became even more striking: 15 signatures were exclusively found in treated tumors while there were no signatures exclusive to treatment-naïve tumors. Platinum chemotherapies were the most potent DNA-damaging therapies – leading to the most somatic mutations, in the shortest time. In addition to known COSMIC platinum signatures, we found five novel putative signatures of platinum resistance. Using detailed therapy exposure data extracted from clinical charts, we found that a minimum 91 days and a burden of 0.5 mut/Mb were required to detect evidence of resistance. Nearly three quarters of the tumors passing both thresholds displayed the relevant resistance-associated signatures. Remarkably, over a third (35%) of tumors treated with platinum drugs displayed measurable resistance-associated mutations after just 12 months. This reached the 50% mark at the 33-month timepoint, then plateaued. Similar, albeit slower, trends were detected for other therapies. We also found that therapy signatures could appear at both clonal and subclonal levels as well as among clustered events. This multi-center analysis of heavily treated childhood tumors presents preliminary insights with potential to monitor drug resistance or interfere with its development. Citation Format: Mehdi Layeghifard, Nicholas Light, Erik Bergstrom, Marcos Diaz Gay, Mathepan J. Mahendralingam, Sasha Blay, Scott Davidson, Pedro L. Ballester, Rawan Hammad, Noemi Fuentes Bolanos, Shimaa Nassif, Nirav H. Thacker, Chelsea Mayoh, David Malkin, Elli Papaemmanuil, Mark J. Cowley, Anita Villani, Ludmil B. Alexandrov, Adam Shlien. Chemotherapy is a major mutagen in relapsed childhood cancer [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Advances in Pediatric Cancer Research; 2024 Sep 5-8; Toronto, Ontario, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84(17 Suppl):Abstract nr B070.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».