Abstract A062 Therapeutic targeting of the SAGA KAT module impairs MYCN-amplified neuroblastoma growth through reduction of the MYCN oncogenic gene expression program
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Pediatric cancers are frequently driven by genomic alterations that result in aberrant transcription factor activity. While direct targeting of transcription factors is difficult, one method to circumvent this problem is to target co-factors and chromatin complexes that are necessary for their oncogenic function. To evaluate protein complex dependencies enriched in MYCN-amplified neuroblastoma, a disease of dysregulated development driven by aberrant expression of an oncogenic expression program, we curated a list of protein complexes using the CORUM database and mined the Dependency Map using single sample gene set enrichment analysis. This analysis identified the KAT module of the transcriptional coactivator Spt-Ada-Gcn5-acetyltransferase (SAGA) complex as a selective dependency in MYCN-amplified neuroblastoma. Loss of SAGA complex activity in neuroblastoma through both genetic knockout and induced protein degradation of the lysine acetyltransferase (KAT) module subunit TADA2B resulted in a global reduction of histone lysine acetylation and impaired neuroblastoma cell growth. Genetic knockout of TADA2B did not impair the growth of pediatric sarcoma cell lines, suggesting that SAGA loss-of-function is not broadly deleterious. Furthermore, SAGA loss-of-function reduced MYCN binding to chromatin, resulting in suppression of the MYCN-driven gene expression program and impaired cell cycle progression. Importantly, the SAGA complex is pharmacologically targetable in vitro and in vivo with GSK-699, a PROTAC that induces proteolysis of both KAT2A and KAT2B paralogs. As observed with genetic knockout studies, loss of SAGA activity through KAT2A/B degradation reduced the MYCN-driven transcriptional signature and impaired cell cycle progression. Our findings expand our understanding of the chromatin complexes that maintain the oncogenic transcriptional state in MYCN-amplified neuroblastoma and suggest therapeutic potential for inhibitors of SAGA KAT activity in MYCN-amplified neuroblastoma. Citation Format: Nathaniel W. Mabe, Clare F. Malone, Alexandra B. Forman, Gabriela Alexe, Kathleen L. Engel, Ying-Jiun C. Chen, Melinda Soeung, Silvi Salhotra, Allen Basanthakumar, Bin Liu, Sharon YR Dent, Kimberly Stegmaier. Therapeutic targeting of the SAGA KAT module impairs MYCN-amplified neuroblastoma growth through reduction of the MYCN oncogenic gene expression program [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Advances in Pediatric Cancer Research; 2024 Sep 5-8; Toronto, Ontario, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84(17 Suppl):Abstract nr A062.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».