Loss of DOCK2 potentiates Inflammatory Bowel Disease–associated colorectal cancer via immune dysfunction and IFNγ induction of IDO1 expression
Notice bibliographique
Résumé
Inflammatory Bowel Disease-associated colorectal cancer (IBD-CRC) is a known and serious complication of Inflammatory Bowel Disease (IBD) affecting the colon. However, relatively little is known about the pathogenesis of IBD-associated colorectal cancer in comparison with its sporadic cancer counterpart. Here, we investigated the function of Dock2, a gene mutated in ~10% of IBD-associated colorectal cancers that encodes a guanine nucleotide exchange factor (GEF). Using a genetically engineered mouse model of IBD-CRC, we found that whole body loss of Dock2 increases tumourigenesis via immune dysregulation. Dock2-deficient tumours displayed increased levels of IFNγ-associated genes, including the tryptophan metabolising, immune modulatory enzyme, IDO1, when compared to Dock2-proficient tumours. This phenotype was driven by increased IFNγ-production in T cell populations, which infiltrated Dock2-deficient tumours, promoting IDO1 expression in tumour epithelial cells. We show that IDO1 inhibition delays tumourigenesis in Dock2 knockout mice, and we confirm that this pathway is conserved across species as IDO1 expression is elevated in human IBD-CRC and in sporadic CRC cases with mutated DOCK2. Together, these data demonstrate a previously unidentified tumour suppressive role of DOCK2 that limits IFNγ-induced IDO1 expression and cancer progression, opening potential new avenues for therapeutic intervention.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».