Increased RNA and Protein Degradation Is Required for Counteracting Transcriptional Burden and Proteotoxic Stress in Human Aneuploid Cells
Notice bibliographique
Résumé
Aneuploidy results in a stoichiometric imbalance of protein complexes that jeopardizes cellular fitness. Aneuploid cells thus need to compensate for the imbalanced DNA levels by regulating their RNA and protein levels, but the underlying molecular mechanisms remain unknown. In this study, we dissected multiple diploid versus aneuploid cell models. We found that aneuploid cells cope with transcriptional burden by increasing several RNA degradation pathways, and are consequently more sensitive to the perturbation of RNA degradation. At the protein level, aneuploid cells mitigate proteotoxic stress by reducing protein translation and increasing protein degradation, rendering them more sensitive to proteasome inhibition. These findings were recapitulated across hundreds of human cancer cell lines and primary tumors, and aneuploidy levels were significantly associated with the response of patients with multiple myeloma to proteasome inhibitors. Aneuploid cells are therefore preferentially dependent on several key nodes along the gene expression process, creating clinically actionable vulnerabilities in aneuploid cells. Significance: Aneuploidy is a hallmark of cancer that is associated with poor prognosis and worse drug response. We reveal that cells with extra chromosomes compensate for their imbalanced DNA content by altering their RNA and protein metabolism, rendering them more sensitive to perturbation of RNA and protein degradation. See related commentary by Bakhoum, p. 2315.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».