Insights into autotaxin- and lysophosphatidate-mediated signaling in the pancreatic ductal adenocarcinoma tumor microenvironment: a survey of pathway gene expression
Notice bibliographique
Résumé
Lysophosphatidate (LPA)-mediated signaling is a vital component of physiological wound healing, but the pathway is subverted to mediate chronic inflammatory signaling in many pathologies, including cancers.LPA, as an extracellular signaling molecule, is produced by the enzyme autotaxin (ATX, gene name ENPP2) and signals through six LPA receptors (LPARs).Its signaling is terminated by turnover via the ecto-activity of three lipid phosphate phosphatases (LPPs, gene names PLPP1-3).Many pharmacological developments against the LPA-signaling axis are underway, primarily against ATX.An ATX inhibitor against pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), a very aggressive disease with limited systemic therapeutic options, is currently in clinical trials, and represents the first in-class drug against LPA signaling in cancers.In the present study, we surveyed the expression of ATX, LPARs, and LPPs in human PDACs and their clinical outcomes in two large independent cohorts, the Cancer Genome Atlas (TCGA) and GSE21501.Correlation among gene expressions, biological function and the cell composition of the tumor microenvironment were analysed using gene set enrichment analysis and cell cyber-sorting with xCell.ENPP2, LPAR1, LPAR4, LPAR5, LPAR6, PLPP1, and PLPP2 were significantly elevated in PDACs compared to normal pancreatic tissue, whereas LPAR2, LPAR3, and PLPP3 where downregulated (all P≤0.003).Only ENPP2 demonstrated survival differences, with overall survival favoring ENPP2-high patients (hazard ration 0.5-0.9).ENPP2 was also the only gene with enriched gene patterns for inflammatory and tissue repair gene sets.Epithelial (cancer) cells had increased LPAR2, LPAR5 and PLPP2 expression, and decreased ENPP2, LPAR1, PLPP1, and PLPP3 gene expression (all P<0.02).Tumor fibroblasts had increased ENPP2, LPAR2, LPAR4, PLPP1, and PLPP3 expression and decreased LPAR2, LPAR5, and PLPP2 expression in both cohorts (all P≤0.01).Immune cell populations were not well correlated to gene expression in PDACs, but across both cohorts, cytolytic scores were increased in highexpressing ENPP2, LPAR1, LPAR6, PLPP1, and PLPP3 tumors (P<0.01).Overall, in PDACs, ENPP2 may switch from an anti-to-pro tumor promoting gene with disease progression.LPAR2 and PLPP2 inhibition are also predicted to have potential therapeutic utility.Future multi-omics investigations are necessarily to validate which LPA signaling components are high-value candidates for pharmacological manipulation in PDAC treatment.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».