A novel variant in MFN2 linked to a lethal disorder of neonatal onset
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Pathogenic variants in the mitochondrial fusion protein Mitofusin2 typically cause axonal Charcot-Marie-Tooth disease type 2A (CMT2A), a progressively degenerative peripheral neuropathy. Here, we present three siblings with a lethal disorder of neonatal onset who carried a novel homozygous MFN2 variant R334K, which was predicted to be likely pathogenic. Given the severe clinical presentation, which is atypical of MFN2 variants, further functional investigations were warranted to confirm the pathogenicity of the R334K variant. Characterization of patient fibroblasts revealed severe disruptions in all MFN2-related functions assayed, including mitochondrial fragmentation, altered mito-ER contacts, decreased mtDNA copy number and size, increased lipid droplet abundance, and reduced mitochondrial respiration. We also observed reduced Complex I activity, which is noted in cells lacking MFN2, but is not typical of pathogenic MFN2 variants that cause CMT2A. Notably, re-expression of MFN2 R334K in MFN2 knockout cells was unable to rescue mitochondrial fragmentation and the Complex I deficiencies, confirming that the R334K variant is causative of these cellular phenotypes. Furthermore, disease modelling in Drosophila melanogaster demonstrated functional deficiencies of the R334K variant in vivo. Together, these findings confirm that the MFN2 R334K is a novel pathogenic variant causing severe fatal neonatal disease. Finally, we show that pharmacological activation of the integrated stress response rescues the defects caused by MFN2 R334K, offering a potential therapeutic avenue for MFN2 pathology.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».