Uncovering crosstalk between AMPK and the ATF4-Integrated Stress Response
Notice bibliographique
Résumé
The reprograming of cellular metabolism in cancer cells is directly inter-related to their capacity for uncontrolled growth. As such, targeting of mitochondrial function has been explored as a therapeutic strategy in cancer. However, inhibition of mitochondria inevitably leads to activation of cellular stress pathways including the integrated stress response (ISR). The ISR includes as a key feature, increased activity of activating transcription factor 4 (ATF4), which goes on to up-regulate a range of gene targets to restore cellular homeostasis. Inhibition of mitochondria also can impair bioenergetic and biosynthetic capacity, which might activate AMP-activated protein kinase (AMPK), a cellular energy sensor that also orchestrates metabolic homeostasis. While the ISR and AMPK both critically regulate metabolism in cancer cells, the link between these mechanisms remains unclear. To address this gap, we tested effects of various energetic stress conditions in MEF cell systems deficient in AMPK activity. To comprehensively impair metabolic networks, we used nutrient starvation treatments in combination with silencing of the protein OPA1 which maintains organisational integrity of the mitochondrial cristae. Our results suggest that AMPK may be involved in suppressing the ISR upon mitochondrial disruption. To further explore, we took the alternative approach to test a range of mitochondrial targeting drugs in wildtype or AMPK-deficient MEF. To gain insight into roles of AMPK in the ISR and related adaptive gene responses, we analysed resulting transcriptomes. These results further revealed a regulatory link between AMPK and the ATF4-ISR, showing that AMPK loss hypersensitizes the cell to energetic stress. Our work uncovering the crosstalk between AMPK and the ATF4-ISR has potential to reveal novel interactions that could suggest metabolic liabilities that may be relevant for targeting in cancer cells.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».