Integrating multi-tissue expression and splicing data to prioritise anatomical subsite- and sex-specific colorectal cancer susceptibility genes with therapeutic potential
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Numerous potential susceptibility genes have been identified for colorectal cancer (CRC). However, it remains unclear which genes have a causal role in CRC risk, whether these genes are associated with specific types of CRC, and if they have potential for therapeutic targeting. We performed a multi-tissue transcriptome-wide association study (TWAS) across six relevant normal tissues (n=187-670) and applied a causal framework (involving Mendelian randomisation and genetic colocalisation) to prioritise causal associations between gene expression or splicing events and CRC risk (52,775 cases; 45,940 controls), incorporating sex- and anatomical subsite-specific analyses. We identified 35 genes with robust evidence for a potential causal role in CRC, including ten genes not previously identified by TWAS. Among these genes, SEMA4D emerged as a significant discovery; it is not located at any established CRC genome-wide association study (GWAS) risk locus and its encoded protein is targeted by an antibody currently being clinically studied for CRC treatment. Several genes showed increased expression associated with CRC risk and evidence of CRC cell dependency in CRISPR screen analyses, highlighting their potential as targets for therapeutic inhibition. A female-specific association with CRC risk was observed for CCM2 expression, which is involved in progesterone signalling pathways. Subsite-specific associations were also found, including a link between rectal cancer risk and expression of LAMC1 , which encodes a target for a clinically approved drug. Additionally, we performed a focused analysis of established drug targets to further identify potential therapies for CRC, revealing PDCD1 , the product of which (PD-1) is targeted by a clinically approved CRC immunotherapy. In summary, our comprehensive analysis provides valuable insights into the molecular underpinnings of CRC and supports promising avenues for therapeutic intervention.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».