Virally encoded single-chain antibody fragments targeting alpha-synuclein protect against motor impairments and neuropathology in a mouse model of synucleinopathy
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Parkinson’s disease (PD) is a neurodegenerative disorder mainly characterized by the loss of dopaminergic neurons from the substantia nigra. Affected neurons exhibit intracellular aggregates primarily composed of misfolded and phosphorylated alpha-synuclein (aSyn). In pathological conditions, this presynaptic protein has been shown to be transmitted from cell to cell in a prion-like manner, which contributes to the progression of the disease. Single-chain variable fragments (scFvs) are small polypeptides derived from the binding domains of antibodies that are less immunogenic and have better tissue penetration compared to full antibodies. In this work, we aimed to demonstrate the potential of extracellular scFvs to slow down the propagation of pathological aSyn in an in vivo model of synucleinopathy. We generated scFvs that target aSyn, and tested two of them in a PD mouse model consisting of transgenic M83 mice injected with human aSyn pre-formed fibrils (PFFs). The sequence encoding each anti-aSyn scFv was cloned in a self-complementary AAV2 viral vector, and purified particles were administered intravenously. CNS expression of either scFv protected against the development of paralysis and limb weakness, in addition to significantly reducing pathologic aggregates of phosphorylated aSyn in the brain. Moreover, in vitro results in human iPSCs-derived dopaminergic neurons suggest that the scFvs can mitigate aSyn spreading by preventing its internalization. Overall, our findings demonstrate that single-chain antibody fragments exhibit strong therapeutic potential in a preclinical mouse model. Thus, our minimally invasive, gene-mediated immunotherapy approach has the potential to serve as an effective treatment for halting the progression of Lewy body diseases.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».