Sequence-based engineering of pH-sensitive antibodies for tumor targeting or endosomal recycling applications
Notice bibliographique
Résumé
The engineering of pH-sensitive therapeutic antibodies, particularly for improving effectiveness and specificity in acidic solid-tumor microenvironments, has recently gained traction. While there is a justified need for pH-dependent immunotherapies, current engineering techniques are tedious and laborious, requiring repeated rounds of experiments under different pH conditions. Inexpensive computational techniques to predict the effectiveness of His pH-switches require antibody-antigen complex structures, but these are lacking in most cases. To circumvent these requirements, we introduce a sequence-based in silico method for predicting His mutations in the variable region of antibodies, which could lead to pH-biased antigen binding. This method, called Sequence-based Identification of pH-sensitive Antibody Binding (SIpHAB), was trained on 3D-structure-based calculations of 3,490 antibody-antigen complexes with solved experimental structures. SIpHAB was parametrized to enhance preferential binding either toward or against the acidic pH, for selective targeting of solid tumors or for antigen release in the endosome, respectively. Applications to nine antibody-antigen systems with previously reported binding preferences at different pHs demonstrated the utility and enrichment capabilities of this high-throughput computational tool. SIpHAB, which only requires knowledge of the antibody primary amino-acid sequence, could enable a more efficient triage of pH-sensitive antibody candidates than could be achieved conventionally. An online webserver for running SipHAB is available freely at https://mm.nrc-cnrc.gc.ca/software/siphab/runner/.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».