Complex trait associations in rare diseases and impacts on Mendelian variant interpretation
Notice bibliographique
Résumé
Emerging evidence implicates common genetic variation - aggregated into polygenic scores (PGS) - in the onset and phenotypic presentation of rare diseases. Here, we comprehensively map individual polygenic liability for 1102 open-source PGS in a cohort of 3059 probands enrolled in the Genomic Answers for Kids (GA4K) rare disease study, revealing widespread associations between rare disease phenotypes and PGSs for common complex diseases and traits, blood protein levels, and brain and other organ morphological measurements. Using this resource, we demonstrate increased polygenic liability in probands with an inherited candidate disease variant (VUS) compared to unaffected carrier parents. Further, we show an enrichment for large-effect rare variants in putative core PGS genes for associated complex traits. Overall, our study supports and expands on previous findings of complex trait associations in rare diseases, implicates polygenic liability as a potential mechanism underlying variable penetrance of candidate causal variants, and provides a framework for identifying novel candidate rare disease genes. Polygenic scores aggregate the effects of common genetic variants and have been shown to underly certain rare diseases. Here, the authors conduct a large-scale association analysis of rare disease phenotypes and open-source polygenic scores and apply this information to rare variant interpretation and disease gene discovery
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,010 | 0,036 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,003 | 0,003 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,002 |
| Communication savante | 0,003 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,003 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».