Activation of parkin by a molecular glue
Notice bibliographique
Résumé
Mutations in parkin and PINK1 cause early-onset Parkinson’s disease (EOPD). The ubiquitin ligase parkin is recruited to damaged mitochondria and activated by PINK1, a kinase that phosphorylates ubiquitin and the ubiquitin-like domain of parkin. Activated phospho-parkin then ubiquitinates mitochondrial proteins to target the damaged organelle for degradation. Here, we present the mechanism of activation of a new class of small molecule allosteric modulators that enhance parkin activity. The compounds act as molecular glues to enhance the ability of phospho-ubiquitin (pUb) to activate parkin. Ubiquitination assays and isothermal titration calorimetry with the most active compound (BIO-2007817) identify the mechanism of action. We present the crystal structure of a closely related compound (BIO-1975900) bound to a complex of parkin and two pUb molecules. The compound binds next to pUb on RING0 and contacts both proteins. Hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry (HDX-MS) experiments confirm that activation occurs through release of the catalytic Rcat domain. In organello and mitophagy assays demonstrate that BIO-2007817 partially rescues the activity of parkin EOPD mutants, R42P and V56E, offering a basis for the design of activators as therapeutics for Parkinson’s disease. Parkin is a ubiquitin ligase that protects against early-onset Parkinson’s disease. Here, the authors show a molecular glue that promotes binding of phosphorylated ubiquitin to parkin and rescues the mitophagy defect of mutations in the parkin ubiquitin-like domain.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».