In vivo biomarkers of <scp>GABA</scp>ergic function in epileptic rats treated with the <scp>GAT</scp>‐1 inhibitor <scp>E2730</scp>
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Objective E2730, an uncompetitive γ‐aminobutyric acid (GABA) transporter‐1 (GAT‐1) inhibitor, has potent anti‐seizure effects in a rodent model of chronic temporal lobe epilepsy, the kainic acid status epilepticus (KASE) rat model. In this study, we examined purported neuroimaging and physiological surrogate biomarkers of the effect of E2730 on brain GABAergic function. Methods We conducted a randomized cross‐over study, incorporating 1‐week treatments with E2730 (100 mg/kg/day subcutaneous infusion) or vehicle in epileptic post‐KASE rats. KASE rats underwent serial 9.4 T magnetic resonance spectroscopy (MRS) measuring GABA and other brain metabolites, [ 18 F]Flumazenil positron emission tomography (PET) quantifying GABA A receptor availability, quantitative electroencephalography (qEEG) and transcranial magnetic stimulation (TMS)–mediated motor activity, as well as continuous video‐EEG recording to measure spontaneous seizures during each treatment. Age‐matched, healthy control animals treated with E2730 or vehicle were also studied. Results E2730 treatment significantly reduced spontaneous seizures, with 8 of 11 animals becoming seizure‐free. MRS revealed that E2730‐treated animals had significantly reduced taurine levels. [ 18 F]Flumazenil PET imaging revealed no changes in GABA receptor affinity or density during E2730 treatment. The power of gamma frequency oscillations in the EEG was decreased significantly in the auditory cortex and hippocampus of KASE and control rats during E2730 treatment. Auditory evoked gamma frequency power was enhanced by E2730 treatment in the auditory cortex of KASE and healthy controls, but only in the hippocampus of KASE rats. E2730 did not influence motor evoked potentials triggered by TMS. Significance This study identified clinically relevant changes in multimodality imaging and functional purported biomarkers of GABAergic activity during E2730 treatment in epileptic and healthy control animals. These biomarkers could be utilized in clinical trials of E2730 and potentially other GABAergic drugs to provide surrogate endpoints, thereby reducing the cost of such trials.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».