Thiamine pyrophosphokinase-1 deficiency in neurons drives Alzheimer’s multiple pathophysiological alterations
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Background The mechanism driving multiple pathophysiological alterations in Alzheimer’s disease (AD) remains unclear. Thiamine deficiency, a well-known feature of AD, may contribute to these alterations. Methods The expressions of four known genes associated with thiamine metabolism were studied in brain samples from patients with AD and other neurodegenerative disorders. The results were further demonstrated in AD and diabetic mouse and cellular models. The phenotypes of mice with conditional Thiamine pyrophosphokinase-1 ( Tpk ) knockout in brain excitatory neurons were investigated. The therapeutic effects of thiamine diphosphate supplement and Tpk delivery on cellular and mouse models were explored. Phase 2 clinical trial of benfotiamine, a thiamine derivative, plus donepezil was performed. Results Only TPK expression was inhibited in brain samples of AD patients, while none of thiamine-associated genes were significantly changed in other neurodegenerative disorders. TPK inhibition in the brains and neurons was verified in AD and diabetic mouse and cellular models. Mice with Tpk deletion in neurons exhibited all major pathophysiological alterations of AD, including amyloid deposition, Tau hyperphosphorylation, and brain atrophy. TPK expression restoration and thiamine diphosphate supplement ameliorated the pathophysiological and behavioral phenotypes in mouse and cell models with Tpk insufficiency. Benfotiamine delayed cognitive decline in mild-to-moderate AD patients with a dose-effect relationship, particularly with a significant attenuation of the deterioration in moderate AD patients by post hoc analysis. Conclusions TPK deficiency and hence thiamine diphosphate reduction in neurons are a decisive factor driving multiple pathophysiologic alterations of AD, unveiling a new direction for the disease mechanism and treatment.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».