Identification of neurodevelopmental organization of the cell populations of juvenile Huntington’s disease using dorso-ventral HD organoids and HD mouse embryos
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Huntington’s disease (HD), especially juvenile-onset HD (JOHD), involves early neurodevelopmental pathogenesis alongside the gradual breakdown of the corticostriatal neural axis. To better understand this mechanism, we created fused dorsal–ventral forebrain organoids from induced pluripotent stem cells (iPSCs) from JOHD to mimic early corticostriatal interactions in the disease. We observed characteristic growth phenotypes in HD organoids and found that these phenotypes were influenced by paracrine signals from opposite regions (dorsal-ventral and ventral-dorsal). These phenotypes were only partially rescued by conditioning with medium in HD compared to control organoids. We also investigated humanized HD embryonic mouse forebrains at E13.5 to validate the phenotypes. Using single-cell RNA sequencing (scRNAseq) and immunofluorescence of the internal structure of HD organoids, we observed early neurodevelopmental signs, including stalling during the phase of increased progenitor cell growth, delayed neuron maturation, and disrupted patterning between pallial and subpallial regions. A consistent feature across in vitro and in vivo models was an abnormal expansion of transthyretin (TTR)-positive cells resembling choroid plexus (ChP), along with ectopic expression of neuronal factors in ChP and a reduction in populations expressing intermediate progenitor and interneuron markers. In mosaic organoids that combined healthy and JOHD tissues, the healthy environment helped reduce ChP overgrowth and restore normal progenitor and neuronal development. This suggests that some developmental defects caused by mutant HTT are reversible and influenced by non-cell-autonomous factors. Overall, these findings point to early ChP-related abnormalities as a key aspect of JOHD neurodevelopmental disturbance and propose the ChP–CSF environment as an important area for future mechanistic studies and potential therapies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».