Spermidine metabolism regulates leukemia stem and progenitor cell function through KAT7 expression in patient-derived mouse models
Notice bibliographique
Résumé
Acute myeloid leukemia (AML) is a devastating disease initiated and maintained by a rare subset of cells called leukemia stem cells (LSCs). LSCs are responsible for driving disease relapse, making the development of new therapeutic strategies to target LSCs urgently needed. The use of mass spectrometry-based metabolomics profiling has enabled the discovery of unique and targetable metabolic properties in LSCs. However, we do not have a comprehensive understanding of metabolite differences between LSCs and their normal counterparts, hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs). In this study, we used an unbiased mass spectrometry-based metabolomics analysis to define differences in metabolites between primary human LSCs and HSPCs, which revealed that LSCs have a distinct metabolome. Spermidine was the most enriched metabolite in LSCs compared with HSPCs. Pharmacological reduction of spermidine concentrations decreased LSC function but spared normal HSPCs. Polyamine depletion also decreased leukemic burden in patient-derived xenografts. Mechanistically, spermidine depletion induced LSC myeloid differentiation by decreasing eIF5A-dependent protein synthesis, resulting in reduced expression of a select subset of proteins. KAT7, a histone acetyltransferase, was one of the top candidates identified to be down-regulated by spermidine depletion. Overexpression of KAT7 partially rescued polyamine depletion-induced decreased colony-forming ability, demonstrating that loss of KAT7 is an essential part of the mechanism by which spermidine depletion targets AML clonogenic potential. Together, we identified and mechanistically dissected a metabolic vulnerability of LSCs that has the potential to be rapidly translated into clinical trials to improve outcomes for patients with AML.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».