Anti-amyloid treatment is broadly effective in neuronopathic mucopolysaccharidoses and synergizes with gene therapy in MPS-IIIA
Notice bibliographique
Résumé
Mucopolysaccharidoses (MPSs) are childhood diseases caused by inherited deficiencies in glycosaminoglycan degradation. Most MPSs involve neurodegeneration, which to date is untreatable. Currently, most therapeutic strategies aim at correcting the primary genetic defect. Among these strategies, gene therapy has shown great potential, although its clinical application is challenging. We have shown previously in an MPS-IIIA mouse model that the molecular tweezer (MT) CLR01, a potent, broad-spectrum anti-amyloid small molecule, inhibits secondary amyloid storage, facilitates amyloid clearance, and protects against neurodegeneration. Here, we demonstrate that combining CLR01 with adeno-associated virus (AAV)-mediated gene therapy, targeting both the primary and secondary pathologic storage in MPS-IIIA mice, results in a synergistic effect that improves multiple therapeutic outcomes compared to each monotherapy. Moreover, we demonstrate that CLR01 is effective therapeutically in mouse models of other forms of neuronopathic MPS, MPS-I, and MPS-IIIC. These strongly support developing MTs as an effective treatment option for neuronopathic MPSs, both on their own and in combination with gene therapy, to improve therapeutic efficacy and translation into clinical application.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».