Understanding epistatic networks in the B1 β-lactamases through coevolutionary statistical modeling and deep mutational scanning
Notice bibliographique
Résumé
Throughout evolution, protein families undergo substantial sequence divergence while preserving structure and function. Although most mutations are deleterious, evolution can explore sequence space via epistatic networks of intramolecular interactions that alleviate the harmful mutations. However, comprehensive analysis of such epistatic networks across protein families remains limited. Thus, we conduct a family wide analysis of the B1 metallo-β-lactamases, combining experiments (deep mutational scanning, DMS) on two distant homologs (NDM-1 and VIM-2) and computational analyses (in silico DMS based on Direct Coupling Analysis, DCA) of 100 homologs. The methods jointly reveal and quantify prevalent epistasis, as ~1/3rd of equivalent mutations are epistatic in DMS. From DCA, half of the positions have a >6.5 fold difference in effective number of tolerated mutations across the entire family. Notably, both methods locate residues with the strongest epistasis in regions of intermediate residue burial, suggesting a balance of residue packing and mutational freedom in forming epistatic networks. We identify entrenched WT residues between NDM-1 and VIM-2 in DMS, which display statistically distinct behaviors in DCA from non-entrenched residues. Entrenched residues are not easily compensated by changes in single nearby interactions, reinforcing existing findings where a complex epistatic network compounds smaller effects from many interacting residues.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».