Defective regulation of the eIF2-eIF2B translational axis underlies depressive-like behavior in mice and correlates with major depressive disorder in humans
Notice bibliographique
Résumé
Major depressive disorder (MDD) is a significant cause of disability in adults worldwide. However, the underlying causes and mechanisms of MDD are not fully understood, and many patients are refractory to available therapeutic options. Impaired control of brain mRNA translation underlies several neurodevelopmental and neurodegenerative conditions, including autism spectrum disorders and Alzheimer's disease (AD). Nonetheless, a potential role for mechanisms associated with impaired translational control in depressive-like behavior remains elusive. A key pathway controlling translation initiation relies on the phosphorylation of the α subunit of eukaryotic initiation factor 2 (eIF2α-P) which, in turn, blocks the guanine exchange factor activity of eIF2B, thereby reducing global translation rates. Here we report that the expression of EIF2B5 (which codes for eIF2Bε, the catalytic subunit of eIF2B) is reduced in postmortem MDD prefrontal cortex from two distinct human cohorts and in the frontal cortex of social isolation-induced depressive-like behavior model mice. Further, pharmacological treatment with anisomycin or with salubrinal, an inhibitor of the eIF2α phosphatase GADD34, induces depressive-like behavior in adult C57BL/6J mice. Salubrinal-induced depressive-like behavior is blocked by ISRIB, a compound that directly activates eIF2B regardless of the phosphorylation status of eIF2α, suggesting that increased eIF2α-P promotes depressive-like states. Taken together, our results suggest that impaired eIF2-associated translational control may participate in the pathophysiology of MDD, and underscore eIF2-eIF2B translational axis as a potential target for the development of novel approaches for MDD and related mood disorders.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».