Onco-fetal protein Nogo-A restricts human and mouse glioma vascularization and growth via VEGF-Notch-hippo-metabolic signaling
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Glioblastoma is one of the most deadly human cancers characterized by high degrees of vascularization, but targeting its vasculature has resulted in very limited success so far. Angiogenesis, the growth of new blood vessels, is highly dynamic during brain development, enters a mostly quiescent state in the adult homeostatic brain, and is reactivated in vascular-dependent CNS diseases including brain tumors. In consequence, a better understanding of the relevance of the onco-fetal axis – describing the reactivation of fetal signaling programs in tumors – in endothelial– and perivascular cells of the human brain tumor vasculature harbors great translational potential, yet remains poorly defined. In development, neurovascular link (NVL) molecules guide both neuronal growth cones as well as capillary endothelial tip cells. Nogo-A is an NVL molecule known to inhibit axonal growth in the developing and adult CNS and to restrict angiogenesis during brain development, but its role in the mouse and human brain tumor vasculature along the onco-fetal axis remains unknown. Here, we characterize Nogo-A as an onco-fetal protein expressed in the neurovascular unit (NVU) in human fetal brains and human gliomas in vivo that negatively regulates sprouting angiogenesis and endothelial tip cells in glioma vascularization. The Nogo-A-specific Delta 20 domain restricts angiogenic sprouting and branching and promotes vascular normalization while inhibiting glioma growth in experimental gliomas. Moreover, Nogo-A expression in tumor cells negatively correlate/s with glioma malignancy in vivo. In vitro, Nogo-A Delta 20 reduced human brain– and brain tumor endothelial cell (HBMVEC, HBTMVEC) and human umbilical vein endothelial cell (HUVEC) spreading, migration, and sprouting, in a dose-dependent manner and inhibited filopodia extension glucose metabolism. Mechanistically, RNA sequencing of Nogo-A Delta 20-treated HBMVECs and HBTMVECs revealed Nogo-A Delta 20-induced positive regulation of the angiogenesis-inhibiting Dll4-Notch-pathway and inhibition of the angiogenesis-promoting VEGF-VEGFR and Hippo-YAP-TAZ pathways, whereas metabolomics and functional metabolic assays revealed Nogo-A Delta 20-induced negative regulation of endothelial glycolysis in HBMVECs and HBTMVECs. These findings characterize Nogo-A as an onco-fetal protein in the human glial brain tumor vasculature and identify Nogo-A Delta 20 signaling as an important negative regulator of human glioma vascularization and growth. Enhancing Nogo-A signaling may be an attractive alternative or combinatorial anti-angiogenic therapy to restrict human glioma/glioblastoma vascularization and growth.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».