Active Learning Guided Hit Optimization for the Leucine-Rich Repeat Kinase 2 WDR Domain Based on In Silico Ligand Binding Affinities
Notice bibliographique
Résumé
The leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) is the most mutated gene in familial Parkinson’s disease, whose mutations lead to pathogenic hallmarks of the disease. The LRRK2 WDR domain is an understudied drug target for Parkinson’s disease with no known inhibitors prior to the first phase of the Critical Assessment of Computational Hit-Finding Experiments (CACHE) Challenge. CACHE challenges are designed to attract state-of-the-art computational methods for both hit-finding and lead optimization of small molecule inhibitors to challenging protein targets. A unique advantage of the CACHE challenge is that the predicted molecules are experimentally validated in-house. Here we report on our winning submission of experimentally confirmed LRRK2 WDR inhibitor molecules, predicted from thermodynamics integration (TI) calculations performed on only 672 compounds within a chemical space of 25,171 molecules. We used a free energy molecular dynamics (MD) -based active learning (AL) workflow to optimize our two previously confirmed hit molecules. We identified 8 experimentally verified novel inhibitors out of 35 tested (23% hit rate) with a maximum affinity increase of almost 35-fold. These results demonstrate the efficacy of free energy-based active learning workflow to quickly and efficiently explore large chemical spaces while minimizing the number and length of computational simulations. This workflow is widely applicable to the screening of any chemical space for small molecule analogs with increased affinity, subject to the general constraints of RBFE calculations. The mean absolute error of TI MD calculations was 1.30 kcal/mol with respect to measured KD of hit compounds.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».