7297 Clinical Characterization Of FHH Patients With Functional Assessment Of Novel CaSR Variants
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Disclosure: R. Tora: None. L. Canaff: None. J. Welch: None. L. Bliss: None. L.S. Weinstein: None. W.F. Simonds: None. S.K. Agarwal: None. J. Blau: None. D. Goltzman: None. S. Jha: None. Familial Hypocalciuric Hypercalcemia (FHH) is characterized by hypercalcemia and low urinary calcium excretion from birth and its diagnosis is confirmed by the presence of a pathogenic germline heterozygous variant in CaSR, AP2S1, or GNA11. Establishing the diagnosis is important as it prevents unnecessary parathyroidectomies as surgery is not curative. We identified patients with germline variants in CaSR, AP2S1, or GNA11 seen at our institute and performed a retrospective review of available clinical parameters. 43 patients (31 kindreds) with 28 unique CaSR variants (15 pathogenic, 13 variants of uncertain significance [VUS]) and one pathogenic AP2S1 variant were identified. Median age at diagnosis was 35 [IQR: 25 - 39] years, with the youngest patient diagnosed at 4.5 months. Median serum calcium was 10.70 [10.25 - 11.00] mg/dL (ref: 8.4 - 10.2) with a median PTH of 51.7 [35.8 - 74.0] pg/mL (ref: 15 - 65). The median fractional excretion of calcium (FECa) was 1.00 [0.54 - 1.40] while median serum magnesium was 2.30 [2.19 - 2.43] mg/dL (ref: 1.6 - 2.6). 5/43 (12%) patients developed kidney stones and 6/43 (14%) men ≤ 50 years and premenopausal women developed osteoporosis with median age at diagnosis of 38 [28.50 - 45.75] years and no alternate underlying secondary cause. Longitudinal follow-up available on 9/43 patients with median duration of 14.4 ± 4.5 years showed no significant changes in serum and urine biochemistries. 23/43 (53%) patients had undergone failed parathyroidectomy prior to diagnosis, of which 20/23 (87%) had multiple glands removed including one who became hypoparathyroid. Functional characterization was performed for 8/13 CaSR VUS (p.D217G, p.C546Y, p.F563S, p.C694Y, p.A880P, p.E109Q, p.D382N, and p.A880S) in HEK293 cells by examining intracellular Ca2+ and ERK/MAPK responses to extracellular Ca2+ using NFAT-Luc and SRE-Luc constructs, respectively. Compared to the wild type (WT) receptor, p.D217G, p.C546Y, p.F563S, and p.C694Y showed less of the cell-membrane-localized mature glycosylated species in Western blots and a significant rightward shift in their concentration-response curve in both SRE- and NFAT-Luc assays. p.A880P showed a significant rightward shift in its concentration-response curve, while p.E109Q, p.D382N, and p.A880S showed no differences on Western blot or concentration-response curves as compared to WT. Further work to characterize the remaining variants (p.T14A, p.T609M, p.V268_P278del, p.G36R, and p.F589V) is ongoing. We conclude that the diagnosis of FHH is frequently missed and that patients with the disease may rarely develop target organ damage. Presentation: 6/2/2024
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».